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En 2012, científicos franceses detallaron de la existencia de receptores cannabinoides en las membranas de las mitocondrias, el orgánulo generador de energía en las células. Este hallazgo sentó las bases para indagaciones siguientes sobre el papel del sistema endocannabinoide en la regulación de la actividad mitocondrial, que es primordial para el desempeño de las células. Los defectos en las mitocondrias se han relacionado con una extensa selección de trastornos neurodegenerativos, autoinmunitarios y metabólicos: Alzheimer, esquizofrenia, autismo, cáncer, epilepsia, diabetes, anomalías de la salud cardiovasculares y neuromusculares, y más.
Un creciente cuerpo de datos científicos señala que el cannabidiol ( CBD ) y el tetrahidrocannabinol ( THC ), dos elementos clave de la planta de cannabis, tienen la posibilidad de perjudicar las mitocondrias, tanto directa como de forma indirecta. Resulta que muchas de las vías biológicas que implican a las mitocondrias, incluyendo la homeostasis energética, la liberación de neurotransmisores y el estrés oxidativo, están moduladas por cannabinoides endógenos y exógenos.
Mas la investigación sobre los cannabinoides comúnmente se ve estar infestada de contradicciones. Los cannabinoides son conocidos (en la ciencia y la vivencia vivida) por ejercer efectos opuestos en distintas ocasiones. ¿Cómo tienen la posibilidad de el CBD y el THC equilibrar tanto el exceso como la deficiencia fisiológica? ¿Por qué razón una pequeña dosis de cannabis impulsa en tanto que una enorme dosis tiende a sedar? ¿Cómo posiblemente los compuestos cannabinoides logren eliminar las células cancerosas sin dañar las células sanas? El examen del papel de las mitocondrias lanza luz sobre estas cuestiones y otras caracteristicas desconcertantes del sistema endocannabinoide.
¿Qué son las mitocondrias?
Las mitocondrias son adaptadores de energía universales que hay en las células de todos y cada uno de los organismos multicelulares, incluyendo los humanos. La proporción de mitocondrias en una célula individual puede cambiar bastante según el organismo y el género de tejido. (Todas y cada una de las células humanas, excepto los glóbulos colorados, tienen dentro mitocondrias). Entre las primordiales funcionalidades de las mitocondrias es tomar moléculas de alta energía, como azúcares y aminoácidos, y transformarlas en una manera de energía, llamada trifosfato de adenosina ( ATP ), que la célula puede usar. Para la celda, el ATP es como una batería.
El desarrollo de obtener pequeñas proporciones de energía de moléculas de alta energía puede ser muy arriesgado. Imagínese intentando de prender un automóvil sencillamente prendiendo fuego al tanque de comburente. Una celda no puede conducir el semejante microscópico de una explosión, por lo cual la celda debe utilizar elegancia para explotar esta energía. Los electrones particulares se extraen de moléculas de alta energía por medio de un desarrollo popular como respiración celular y su energía se libera gradualmente.
Esta liberación gradual de electrones particulares facilita que la célula sintetice ATP a partir de sus predecesores, difosfato de adenosina ( ADP ) y fosfato inorgánico (Pi). La escisión del ATP de nuevo en ADP y Pi libera una pequeña proporción de energía, que nutre las proteínas que aceptan que cada célula ande y se comunique. El ATP es la primordial fuente de energía para la mayor parte de funcionalidades celulares. Aunque generalmente se las conoce como la central eléctrica de la célula, las mitocondrias además están implicadas en otras funcionalidades similares con el metabolismo, mas el propósito es siempre exactamente el mismo: la homeostasis, el cuidado de un ámbito de adentro permanente más allá de las oscilaciones ajenas.
Fusión
Inicialmente, las mitocondrias estaban separadas de otras células. En algún instante, hace entre uno y medio y dos mil millones de años, una célula tragó a un precursor evolutivo de una mitocondria. Mas en vez de digerir la mitocondria, ámbas entidades vivientes formaron una relación simbiótica. La célula huésped daría nutrientes y un espacio seguro a fin de que permanezca la mitocondria, y la mitocondria efectuaría el arriesgado desarrollo de respiración celular, dando al huésped una manera de energía más disponible. El resultado fue tan evolutivamente primordial que esta relación simbiótica antecedió a la aparición de organismos multicelulares. Todas y cada una de las plantas, animales y hongos están dotados de mitocondrias.
Esta teoría de cómo dos sistemas vivos autoorganizados distintas han comenzado a ayudar simbióticamente está apoyada por visto que las mitocondrias han retenido su genoma que está separado del ADN de la célula huésped. Las mitocondrias y la célula huésped se contestan independientemente; además tienen membranas celulares separadas. Se estima que otros dos orgánulos se desarrollaron de forma semejante: el cloroplasto, que facilita la fotosíntesis en las plantas, y el núcleo, que tiene dentro el ADN celular y actúa como una suerte de coordinador de la célula.
Las anomalías de la salud mitocondriales tienen la posibilidad de ser ocasionadas por mutaciones hereditarias en el ADN mitocondrial o bien defectos en los genes nucleares que codifican proteínas que regulan la división mitocondrial y la replicación del ADN . Los trastornos mitocondriales además tienen la posibilidad de realizarse gracias a los resultados perjudiciales de fármacos, infecciones, toxinas ambientales o bien hábitos de vida poco saludables. Las patologías mitocondriales son más graves en el momento en que las mitocondrias deficientes están presentes en el tejido muscular, cerebral o bien inquieto, debido a que estas células necesitan más energía (y entonces más actividad mitocondrial).
Radicales libres y fitocannabinoides
Aunque las mitocondrias aceptan entrar a la energía a un ritmo medido en proporciones subjetivamente pequeñas, el desarrollo de respiración celular, por medio de el que las células extraen energía de los nutrientes, aún puede ser amenazante. Los electrones de alta energía descargan su energía en una multitud de pasos complicados, hasta el momento en que el electrón de menor energía por último se libera en una molécula de oxígeno. Idealmente, la molécula de oxígeno interactuará con el hidrógeno y formará agua, que es muy permanente.
Mas en ocasiones el oxígeno ionizado, llamado superóxido, puede huír, lo que resulta en estrés oxidativo. De la misma manera, tienen la posibilidad de formarse y huír otras moléculas inestables como el peróxido y el peróxido de hidrógeno. Estas moléculas inestables y renegadas se nombran especies reactivas de oxígeno ( ROS ) o bien radicales libres. Los radicales libres ocasionan daño al jugar con el ADN , las membranas celulares, las proteínas o bien otros orgánulos.
Al normalizar de manera eficaz los radicales libres y atenuar el estrés oxidativo, los antioxidantes proporcionan una extensa selección de provecho terapéuticos, desde ralentizar el desarrollo de envejecimiento hasta achicar el peligro de daño del ADN relacionado con el cáncer. Tanto el THC como el CBD son poderosos antioxidantes, según el gobierno de los EE. UU. , Que presentó una patente sobre las características antioxidantes y neuroprotectoras de los cannabinoides basándose en una investigación de 1998. Esta patente resalta una de las considerables hipocresías de la política federal sobre drogas, que mantiene de forma falsa que el cannabis no posee valor médico.
Autofagia y apoptosis
El estrés oxidativo es un subproducto natural de la actividad mitocondrial. La creación de estrés oxidativo es que se requiere para conseguir energía y sostener la función celular. Indudablemente, esto va a pasar factura a un organismo. Mas el daño oxidativo puede repararse hasta un punto por medio de un desarrollo adaptativo popular como autofagia, por medio de el que las partes celulares imperfectas (proteínas mal plegadas o bien agregadas, mitocondrias disfuncionales, etc.) se suprimen y sustituyen por elementos más nuevos y que trabajan mejor. La supervivencia celular es dependiente de este mecanismo de regeneración en curso.
El estrés oxidativo no es de forma exclusiva malo. A escenarios bajos, las especies reactivas de oxígeno actúan como moléculas de señalización. Las neuronas dañadas tienen la posibilidad de liberarse de sus mitocondrias gastadas, que las células vecinas interpretan como un SOS . Las células inmunes del cerebro, llamadas astrocitos, argumentan donando ciertas de sus mitocondrias a las neuronas dañadas. Las células pulmonares además tienen la posibilidad de secretar mitocondrias sanas a fin de que las empleen las células dañadas.
Los escenarios bajos de estrés oxidativo tienen la posibilidad de alentar una limpieza celular precisa, mas los escenarios altos de estrés oxidativo son una indicación de que algo va mal en la célula. Bastante estrés oxidativo es una señal a fin de que la célula se autodestruya de forma regulada, un desarrollo llamado apoptosis. Es tal y como si hubiese un punto de cambio en el momento en que el daño oxidativo sobrepasa la aptitud de una célula para repararse a sí, por lo cual la célula pasa del modo de supervivencia y se suicida para la optimización del conjunto. El destino de una célula, así sea la supervivencia por autofagia o bien la desaparición por apoptosis, es dependiente del género de estrés que halle y de su duración.
Neurodegeneración relacionada con la edad
En tanto que la célula puede usar el estrés oxidativo con moderación, la desregulación del estrés oxidativo da como resultado una patología. La interrupción de la frágil interacción entre la autofagia y la apoptosis facilita que se amontonen los radicales libres y las células dañadas, lo que puede conducir a una extensa selección de nosologías. La disfunción mitocondrial está implicada en casi todas las patologías, principalmente en la neurodegeneración relacionada con la edad. Ya que las neuronas usan una infinita cantidad de energía para comunicar información por todo el cuerpo, necesitan mitocondrias muy activas, lo que significa un más grande daño oxidativo. Esto conduce lentamente a una pérdida de desempeño y síntomas de deterioro relacionado con la edad.
Según un informe de 2016 en Philosophical Transactions of the Royal Society (Londres): “Los cannabinoides como reguladores de la actividad mitocondrial, como antioxidantes y como moduladores de los procesos de depuración resguardan las neuronas a nivel molecular … Procesos neuroinflamatorios que contribuyen a la progresión del cerebro habitual el envejecimiento y la patogénesis de las anomalías de la salud neurodegenerativas son suprimidas por los cannabinoides, lo que recomienda que además tienen la posibilidad de influir en el desarrollo de envejecimiento a nivel del sistema “.
El envejecimiento, la neurodegeneración, los trastornos metabólicos y los cánceres están relacionados con la actividad mitocondrial o bien la carencia de . (El hallazgo de una actividad mitocondrial mínima en las células cancerosas, llamado efecto Warburg, le valió a Otto Heinrich Warburg un premio Nobel en 1931). 1 Los estudios preclínicos señalan que el THC puede cortar la capacitación de placa amiloide en el cerebro, un sello propio de la demencia de Alzheimer. progresando la función mitocondrial. Y se demostró que el CBD impulsa la biogénesis mitocondrial y revierte los síntomas de la pérdida de memoria en los animales. Mas, ¿cómo mejoran los cannabinoides la función cognitiva? ¿Cómo interaccionan con las mitocondrias y dismuyen la inflamación cerebral?
Mecanismos de acción: receptores y membranas
Hay tres formas primordiales en las que los cannabinoides endógenos y vegetales tienen la posibilidad de modular de manera directa la función mitocondrial: 1) activando los receptores CB1 en las mitocondrias; 2) perturbar la membrana mitocondrial; y 3) sumarse a otros receptores (no cannabinoides) en la área de las mitocondrias.
Receptores CB1 mitocondriales. Engastados en las membranas celulares, los receptores cannabinoides CB1 son los receptores de proteínas acoplados a G más prevalentes para poblar el cerebro humano y el sistema inquieto central. Se calcula que el 15 por ciento de todos los receptores CB1 en las neuronas hay en las mitocondrias. En determinados géneros de tejido muscular, la mitad de los receptores CB1 se encuentran en las mitocondrias. Para encender de manera directa un receptor CB1 mitocondrial, el THC debe traspasar la membrana celular externa y ser supervisado a través del interior de la célula. Los receptores CB1 mitocondriales no son estructuralmente diferentes de los fecundos receptores CB1 que envuelven la área exterior de la célula, mas sus efectos tienen la posibilidad de ser muy distintas. (Los interruptores de luz tienen la posibilidad de tener exactamente el mismo aspecto de una habitación a otra, mas están conectados a distintas circuitos en toda la vivienda, por lo cual prender o bien apagar el interruptor en distintas sitios genera desenlaces distintas). La ciencia preclínica recomienda que la activación de los receptores CB1 mitocondriales normalmente decrece actividad mitocondrial. Esto puede asegurar a la célula del estrés oxidativo y impedir la apoptosis, mas paradójicamente además puede provocar la desaparición celular en varias condiciones.
Perturbación de la membrana. La membrana de las mitocondrias está compuesta primordialmente de lípidos, como ácidos grasos y colesterol. De la misma manera que en la membrana celular externa, la concentración relativa de grasas de cadena corta y extendida, grasas sobresaturadas y también insaturadas y colesterol influye en varios puntos de la membrana mitocondrial. Los compuestos lipofílicos como los endocannabinoides y los cannabinoides vegetales además tienen la posibilidad de fusionarse con la membrana mitocondrial, modificando su fluidez y permeabilidad. Las mitocondrias aprovechan la energía de los electrones por medio de la utilización de proteínas engastadas en la membrana mitocondrial; La perturbación de la fluidez de la membrana puede cortar la aptitud de las mitocondrias para generar energía y dejar que los radicales libres escapen más fácilmente hacia la célula. Stephanie Seneff, científica estudiosa primordial del MIT , comunica que el herbicida Roundup de Monsanto interfiere con la producción de ATP al perjudicar de manera negativa la permeabilidad de la membrana mitocondrial.
Receptores no cannabinoides. El cannabidiol no activa de manera directa los receptores CB1 mitocondriales. En cambio, el CBD se une a distintas receptores, incluyendo el intercambiador de sodio y calcio ( NCX ), en la área de las mitocondrias. La unión a NCX abre un canal de iones, y los iones, como los átomos de calcio cargados eléctricamente, fluyen de concentraciones altas a concentraciones bajas. Los niveles diferentes de iones de calcio tienen distintas efectos. 2 En condiciones de bajo estrés celular, caracterizadas por un bajo nivel de calcio intracelular que circunda las mitocondrias, el CBD aumentará el estrés al dejar que el calcio se mueva fuera de las mitocondrias. Mas en condiciones de prominente estrés, caracterizadas por abundante calcio intracelular, el CBD va a hacer precisamente lo opuesto, admitiendo el fluído de calcio desde el exterior hacia el interior de las mitocondrias (donde se guarda el calcio) al abrir NCX . El fluído de calcio bidireccional regulado por NCX pertence a los mecanismos por los que el CBD posibilita la homeostasis y la neuroprotección celular.
CBD , canales de calcio y homeostasis
Los cannabinoides son muy conocidos entre los científicos por su aptitud semejante a la de un embaucador para ejercer efectos opuestos en distintas ocasiones. En las mitocondrias, la actividad cannabinoide es aún más dificultosa. En condiciones de bajo estrés, los cannabinoides comúnmente incrementan la actividad mitocondrial y la respiración celular, lo que desata la reparación celular autofágica. Los cannabinoides además amortiguarán las condiciones de prominente estrés y resguardarán las células al bajar la actividad mitocondrial. Mas eso no es todo. La dependencia del estrés es de todos modos trimodular : en condiciones de estrés altísimo, como las que acostumbran estar presentes en las células cancerosas, los endocannabinoides tienen la posibilidad de hacer un período de retroalimentación efectiva, creciendo el estrés hasta el punto en que la célula padece apoptosis. Los cannabinoides vegetales además tienen la posibilidad de inducir apoptosis en condiciones semejantes. La desaparición de las células cancerosas apoya la homeostasis y la supervivencia del organismo en su grupo. 3
El fluído y reflujo del calcio y el estrés, la autofagia y la desaparición celular, la restauración de la homeostasis a nivel celular están regulados por el CBD . Un informe de estudiosos británicos en el Journal of Neuroscience (2009) apuntó que “en condiciones patológicas que implican disfunción mitocondrial y desregulación del calcio [Ca (2+)], el CBD puede ser bueno para impedir la señalización apoptótica por medio de una restauración de la homeostasis del calcio”.
El examen del efecto del CBD sobre las mitocondrias lanza luz sobre cómo el cannabidiol puede asegurar contra las lesiones cerebrales al regular las oscilaciones en el calcio intracelular. Una investigación de noviembre de 2016 en el European Journal of Pharmacology halló que un “desequilibrio de la homeostasis del sodio y el calcio desata procesos fisiopatológicos en la isquemia cerebral, que aceleran la desaparición cerebral neuronal”. La buena nueva para las víctimas de accidentes cerebrovasculares, según los científicos iraníes de la Facultad Shahid Beheshti en Teherán, es que el CBD puede achicar la gravedad del daño isquémico al hacer mejor la expresión del receptor NCX en la membrana mitocondrial.
Regeneración incesante
Los cannabinoides fomentan la neuroplasticidad y median la homeostasis por medio de numerosas vías bidireccionales. Considere, entre otras cosas, el efecto bifásico del THC . En tanto que la mayor parte de los fármacos prosiguen la inclinación de que una dosis más alta genera un efecto más fuerte, el THC y otros cannabinoides tienen la posibilidad de desatar una respuesta a la dosis bifásica. Un efecto bifásico tiene relación a dos respuestas opuestas a un solo compuesto; esto no es infrecuente, fundamentalmente entre los cannabinoides. Se demostró que el THC incrementa la actividad mitocondrial en una dosis psicoactiva suave, en tanto que la decrece en dosis más altas. 4
Las dosis-respuestas bifásicas comúnmente suceden en el momento en que un complejo influye en una célula mediante múltiples canales. En relación a la función mitocondrial, los efectos bifásicos de los cannabinoides dependen tanto de las condiciones celulares como de la dosis. Entre otras cosas, en dosis altas, el THC reducirá la actividad mitocondrial al sumarse a los receptores CB1 en la área del orgánulo; mas en dosis bajas, el THC puede provocar un efecto contrario al mudar la fluidez de la membrana mitocondrial de forma que fomente la síntesis de ATP y la respiración celular. La fluidez y la permeabilidad de la membrana además están moduladas por otros causantes epigenéticos, incluyendo los niveles diferentes de colesterol y grasas alimenticias.
Las acciones del CBD y el THC en las mitocondrias resaltan ciertas formas en que el sistema endocannabinoide regula la reparación y renovación celular. El estado por defecto de nuestro cuerpo es uno de regeneración incesante. La renovación continua a nivel celular es el punto de acompañamiento de la salud, la base activa de la homeostasis. En temporadas de patología, los procesos regenerativos se ven superados por la disfunción y la humillación. Los cannabinoides y otros antioxidantes que penetran la membrana tienen la posibilidad de hacer mejor la función mitocondrial y establecer nuevamente la estabilidad fisiológico.
Adrian Devitt-Lee es estudioso asociado y escritor colaborador del Emprendimiento CBD .
Copyright, Emprendimiento CBD . No puede reimprimirse sin permiso .
Crédito de la foto: JSTOR Daily, Ascension Glossary, Art of the Cell, Herb.co, Medical News Today
1 La razón del efecto Warburg, como se sabe hoy en día, es que las células cancerosas requieren materiales para sintetizar el ADN , las proteínas y la membrana celular. La necesidad de biomateriales es más esencial que la necesidad de energía. Si las mitocondrias no están activas, entonces va a ocurrir una manera de fermentación. Esto genera una pequeña proporción de energía mas deja moléculas que tienen la posibilidad de emplearse como predecesoras de materiales celulares.
2 Una medida de estrés en una célula es la concentración de calcio citostólico (calcio en el espacio intracelular). El calcio es un mensajero secundario sustancial en una célula; Modula la actividad y la inhibición de numerosas proteínas y también influye en muchas señales celulares, incluyendo la apoptosis. A nivel celular, el calcio se guarda primordialmente en las mitocondrias y otro orgánulo, el retículo endoplásmico.
3 ¿Por qué razón los cannabinoides por lo general son tóxicos en las células cancerosas, mas protectores en otros géneros de células? (Tenga presente que esta es una inclinación; existen muchas salvedades). Los regímenes de quimioterapia normalmente comprometen crear un estrés oxidativo elevado para precipitar la apoptosis. El CBD tiene poderosos características antitumorales, mas es un antioxidante robusto. Raramente, numerosos estudios proponen que los antioxidantes concretos de las mitocondrias, como el CBD , trabajan de manera sinérgica con los regímenes de quimioterapia comúnes para fomentar la desaparición de las células cancerosas, a pesar de que los antioxidantes acostumbran entorpecer con la quimioterapia. La combinación de cannabinoides vegetales y agentes de quimioterapia farmacéutica se ha examinado hasta un punto y se ve prometedora.
4 Una dosis psicoactiva suave es de 6,25 µM de THC , según lo preciso por A. Athanasiou, et al (2007). Las altas dosis nombradas son de diez-100 µM de THC . Las dosis fisiológicas importantes en humanos semejan estar cerca de 1-20 µM de THC . Los estudios acostumbran usar dosis altísimas porque los animales pequeños, como los ratones, tienen un metabolismo considerablemente más veloz, por lo cual el fármaco se descarta de su sistema más rápidamente. Para contrarrestar esto, los científicos en ocasiones gestionan una dosis altísima, tal es así que la dosis propósito se consigue en un instante preciso (entre otras cosas, diez µM de THC en diez minutos). Esta se encuentra dentro de las muchas causas por las que la investigación preclínica no en todos los casos se traduce en la vivencia humana con las drogas. Dado que las dosis importantes de THC estén justo en la cúspide de su efecto bifásico es probablemente entre las muchas causas por las que la investigación con THC y las mitocondrias es tan desafiante.
Fuentes:
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