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En una manera abreviada que regresa locos a los científicos, la serotonina comúnmente se llama “el neurotransmisor de la alegría”. Esta etiqueta es principalmente problemática mientras se hacen evidentes cada vez cada vez más fallas en la ‘hipótesis de la serotonina’ de la depresión : la iniciativa de que la depresión es ocasionada por un déficit de serotonina, que una pastilla (un inhibidor de la recaptación de serotonina) podría corregir. 1 La serotonina es una molécula complicada en el cerebro y la periferia con un extendido y también intrincado sistema receptor clasificado en siete subtipos primordiales que regulan una extensa selección de funcionalidades fisiológicas. Llamar a la serotonina la molécula de la alegría es poca cosa.
La consideración de la serotonina trasciende los estados mentales contentos. Preservada como una línea evolutiva en todos y cada uno de los animales a dos bandas, incluidos vermes y también insectos, la molécula de serotonina modula la liberación de una franja de otros neurotransmisores. 2 La serotonina (que comúnmente se abrevia como 5- HT gracias a su nombre químico propio 5-hidroxitriptamina) está implicada en hábitos tan distintos como la agresión, la educación, el apetito, el sueño, la cognición y la actividad de recompensa. Los receptores de serotonina se convirtieron en objetivos farmacéuticos para una diversidad de trastornos neuropsiquiátricos y dolencias intestinales. El 90 por ciento de la 5- HT se encuentra en el tracto GI , donde regula la motilidad intestinal.
El bioquímico Maurice Rapport aisló la serotonina y esclareció su composición molecular a fines de la década de 1940. En 1979 se identificaron dos sitios diferentes de unión al receptor de serotonina, 5- HT1 y 5- HT2 (después renombrados como 5- HT1A y 5- HT2A ), en el cerebro de la rata. Resulta que el cannabidiol ( CBD ), una substancia promiscua compuesto de cannabis, se une de manera directa a los dos receptores.
En tanto que el CBD tiene poca afinidad de unión por los receptores cannabinoides tradicionales, CB1 y CB2 , numerosos subtipos de receptores de serotonina son sitios clave de acoplamiento para el CBD . El receptor 5- HT2A además media las acciones del LSD , la mescalina y otras drogas psicotrópicas. Mas el CBD y el LSD actúan en 5- HT2A , el receptor psicodélico, de distintas formas, lo que resulta en efectos marcadamente distintas.

Complejos receptores
Al principio informado en 2005, el hallazgo de que el CBD interacciona de manera directa con estos (y otros) receptores 5- HT apunta a una relación más extensa entre los sistemas endocannabinoide y serotoninérgico que los científicos aún están conociendo. Los cannabinoides endógenos y la serotonina están bien preservados en todos y cada uno de los taxones animales y los dos se unen a una larga “superfamilia” de receptores acoplados a proteína G en el cerebro y la periferia. Aparte, hay una comunicación destacable en medio de estos dos sistemas de neurotransmisores, que están comprometidos en funcionalidades fisiológicas semejantes en todo el cuerpo, como el alivio de la ansiedad , la reducción del mal , el alivio de las náuseas y los problemas y la regulación de la temperatura interna .
Engastados en la área de las células, los receptores acoplados a proteína G son tan complicados que el estudio de sus vías de señalización ahora dió sitio a doce de premios Nobel por conocer numerosas unas partes del panorama. La activación de un receptor acoplado a proteína G desde una señal fuera de la célula libera una segunda molécula mensajera dentro de la célula. Estas moléculas intracelulares actúan como mensajeros de Western Union que telegrafían señales por toda la célula. Su primacía en la salud humana se revela por visto que precisamente la mitad de todos y cada uno de los artículos farmacéuticos modernos se dirigen a un receptor acoplado a proteína G.
Se acostumbraba a reflexionar que los receptores acoplados a proteína G funcionaban como actores solitarios, hasta el momento en que los científicos se dieron cuenta que estas proteínas unidas a la transmembrana tienen la posibilidad de sumarse y “dimerizarse” en complejos receptores con una exclusiva señalización. (Un “dímero” es una composición química que se forma en el momento en que dos de esos receptores que flotan cerca de la membrana lipídica se unen en una unidad servible). El primer avance se causó en 2002 en el momento en que estudiosos de la Facultad de Washington en Seattle detallaron que los receptores de cannabinoides CB1 a ocasiones se entrelazan y forman complejos “homoméricos” consigo mismos.
Todavía no entendemos totalmente las secuelas fisiológicas de la dimerización del receptor, mas o sea visible: diversos tipos de receptores tienen la posibilidad de entrelazarse y dimerizarse entre sí. Según una investigación de 2013 llevado a cabo por científicos españoles que estudiaba la isquemia (una lesión que hace la interrupción del fluído sanguíneo) en lechones recién nacidos, los efectos neuroprotectores fueron mediados por un receptor de serotonina 5- HT1A unido al receptor de cannabinoides CB2 en un complejo “heterómero”. Ahí es donde dos géneros de receptores distintas se fusionan y, comúnmente, hacen acciones que ninguno de ejecuta por sí mismo.

Charla cruzada
Hay una extensa interrelación y retroalimentación entre los sistemas endocannabinoide y serotoninérgico. La anandamida, un complejo cannabinoide endógeno, exhibe actividad en 5- HT1A . Además lo realiza el CBD , que se ha descrito como “un agonista de afinidad sencillo en el receptor 5- HT1A humano”.
Un agonista activa un receptor; un antagonista inhabilita un receptor. CBDA , la versión “ácida” sin calentar del cannabidiol que hay en la planta cruda, es un agonista de 5- HT1A más fuerte que el CBD . CBDA se exhibe muy agradable como antiemético y como régimen para las náuseas anticipatorias.
En el momento en que se inyecta en numerosas construcciones cerebrales, el CBD posibilita la neurotransmisión mediada por 5- HT1A . Se demostró que la activación por CBD del receptor 5- HT1A decrece la presión arterial, decrece la temperatura corporal, decrece la continuidad cardiaca y decrece el mal. En 2013, el British Journal of Pharmacology notificó que 5HT1A media los efectos útiles del CBD en modelos animales de daño hepático, ansiedad, depresión, mal y náuseas .
Los receptores cannabinoides CB1 , que son activados por el THC , no por el CBD , son los receptores acoplados a proteína G más prevalentes en el sistema inquieto central. Los receptores CB1 están en muchas zonas del cerebro, incluyendo el núcleo del rafe dorsal , que además es la fuente primordial de serotonina en el prosencéfalo. En modelos animales, la estimulación de estas neuronas serotoninérgicas disminuye la ansiedad y combate la depresión . Inhibirlos hace estados depresivos.
Se descubrió que los ratones editados genéticamente para no expresar CB1 en esta región del cerebro productora de serotonina estaban más deseoso que sus análogos de tipo salvaje.
La activación de cannabinoides a la larga regula de forma negativa los receptores 5- HT1A , según un artículo de 2006 de Matthew Hill, et al, en el International Journal of Neuropsychopharmacology . Otro estudio contó numerosas condiciones en las que al denegar los receptores de serotonina, se causó una reducción en numerosos efectos de los cannabinoides como “el condicionamiento de la memoria del temor, la consolidación de la memoria sensible, la antinocicepción [analgésico], la catalepsia, la hipotermia [y] la activación de la hipotálamo-pituitaria -eje suprarrenal en roedores “. 3
5- HT2A : tropezar y olvidar

El CBD además es activo en el receptor 5- HT2A , mas aparentemente menos en comparación con la afinidad de unión del CBD por el 5- HT1A . En tanto que el CBD impulsa el receptor 5- HT1A , el cannabidiol aparentemente actúa como un antagonista de 5- HT2A .
La actividad de 5- HT2A se ha relacionado con numerosos fenómenos, como problemas, trastornos del estado anímico y alucinaciones. Este subtipo de receptor de serotonina es popular por su consideración para la vivencia psicodélica. El LSD , la mescalina y los elementos del hongo psilocibina son poderosos agonistas que se unen a la 5- HT2A , y en el momento en que eso ocurra, prepárate para el viaje mágico y enigmático.
Merece indicar que el consumo oral de una alta dosis de resina de cannabis (hachís) puede desatar efectos semejantes al LSD , dentro alucinaciones vívidas y caleidoscópicas. En verdad, según el Dr. Ethan Russo, “hay un enorme cuerpo de prueba en fase de prueba que recomienda que el THC es alucinógeno, en tanto que el cannabinoide íntimamente relacionado, el cannabidiol ( CBD ), se enfrenta a tal actividad”.
¿Podría ser que el receptor 5- HT2A medie las características psicotrópicas del THC ? En contraste al CBD , el THC no se une de manera directa a 5- HT2A . Mas, como se apuntó previamente, el THC activa de manera directa el receptor cannabinoide CB1 . Y entendemos por un destacable artículo anunciado por PL oS Biology en 2015 que los receptores CB1 forman complejos heterodímeros con los receptores 5- HT2A . Esto quiere decir que los receptores CB1 y 5- HT2A tienen la posibilidad de entrelazarse y trabajar como una entidad combinada.
Raramente, estos receptores que trabajan juntos activan vías de señalización que ninguno de causa por sí mismo. Si esto puede argumentar los efectos psicotrópicos de los concentrados de cannabis en dosis altas todavía es una cuestión de especulación. Mas entendemos por estudios de accionar en ratones que los complejos de heterómeros CB1 / 5- HT2A median tanto los provecho calmantes positivos del THC como los efectos amnésicos del THC . [4]
Particularmente, el estudio de PLOS Biology halló que estos heterómeros cannabinoides / serotonina están “expresados y funcionalmente activos en zonas concretas del cerebro implicadas en el deterioro de la memoria”. Un informe posterior en Molecular Neurobiology atribuyó la regulación efectiva de los complejos de heterómeros CB1 / 5- HT2A en las células olfativas humanas al consumo crónico de cannabis.
Determinados defensores del cannabis podrían enfadarse con la alegación de que la utilización crónico de su yerba preferida causa pérdida de memoria en un corto plazo, mas es bien difícil debatir con la evidencia a nivel científico: en ratones y humanos, el cannabis por lo general provoca que sea más bien difícil de acordarse, entre otras cosas, los datos de una película además o bien, en relación a los roedores, andar por un laberinto con exactamente la misma eficacia.
Mas el encontronazo del THC en la memoria no es siempre amenazante. En verdad, lejos de ser un impedimento, el olvido probablemente sea uno de los puntos terapéuticos más destacables de la marihuana. Los cannabinoides tienen la posibilidad de ser lo que requiere para contribuir a un veterano a olvidar un acontecimiento desencadenante o bien cuando menos a achicar el dominio de ese recuerdo.
Se ve que estos complejos de heterómeros median varios de los déficits cognitivos atribuidos al THC , tal como sus provecho.

CBD , THC y 5- HT3A

El receptor 5- HT3A merece cuando menos una corto mención porque es único entre los receptores de serotonina. En contraste con todos los otros subtipos de receptores de serotonina, el 5- HT3A no es un receptor acoplado a proteína G. En cambio, 5- HT3A trabaja como un canal de iones.
Un canal de iones regula el fluído de iones por medio de la membrana celular y, entonces, contribuye a regular las señales eléctricas veloces que usa el cerebro.
Localizados tanto en la periferia como en el sistema inquieto central, los receptores 5- HT3A están comprometidos en los trastornos del estado anímico, tal como en la transmisión de señales de mal. Los medicamentos oponentes que bloquean el receptor 5- HT3A se usan para tratar las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia.
Tanto el THC como el CBD son poderosos moduladores alostéricos negativos de los receptores 5- HT3A . Esto quiere decir que el THC y el CBD interaccionan con el receptor 5- HT3A de una forma que cambia su conformación o bien forma, tal es así que es menos posible que el receptor se una de forma eficaz y sea habilitado por su ligando originario, la serotonina.
Esto podría argumentar varios de los efectos contra las náuseas del THC y el CBD . Raramente, la anandamida, el cannabinoide originario, además causa esta clase de inhibición. Los cannabinoides vegetales y los cannabinoides endógenos trabajan en grupo con el sistema de la serotonina para contribuir a calmar otra dolencia humana.
Lex Pelger redacta artículos sobre psicoactivos y novelas gráficas sobre el sistema endocannabinoide. Muestra el Psychedelic Salon 2.0 y el podcast Greener Grass, y además organiza acontecimientos de narración de historias con micrófono abierto sobre drogas psicoactivas.
NOTAS AL PIE
- Al denegar la recaptación de serotonina, los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) incrementan la concentración de 5HT en la hendidura sináptica entre las células inquietas y la consiguiente actividad neuronal. Mas se demostró que la utilización crónico de determinados ISRS disminuye el nivel inicial de serotonina endógena.
- Popular por regular el envejecimiento conductual y la longevidad en el nematodo primitivo, la serotonina trabaja como un neurotransmisor en el sistema inquieto de la mayor parte de los animales. Las concentraciones de serotonina están en el veneno de insectos, tal como en numerosos hongos y frutas, como ciruelas, kiwi, plátano, piña, plátanos y tomates.
- Hay varias cosas que los científicos aún no entienden sobre cómo y cuándo los cannabinoides modulan la liberación de serotonina. Entran en juego muchas cambiantes. Determinados subtipos de receptores 5- HT emiten una señal inhibidora; otros subtipos de 5- HT emiten una señal excitadora. Los receptores de cannabinoides además trabajan de forma bidireccional, ocasionando tanto la excitación neuronal como la inhibición al accionar sobre los neurotransmisores de glutamato y GABA , respectivamente. Y las características bifásicas de los cannabinoides, por las que las dosis bajas y altas generan efectos opuestos, es otro aspecto de confusión. Ciertas indagaciones señalan que el THC decrece la producción de serotonina a través del receptor CB1 . Mas numerosos otros estudios llegan a conclusiones confusas sobre qué sucede precisamente con los receptores CB1 y la serotonina en el núcleo de la rafa dorsal. No hay una correlación fácil: el tono endocannabinoide del área, la fuerza de la sinapsis y la consistencia de los receptores CB1 afectan si la activación de CB1 va a hacer que las neuronas serotoninérgicas se activen o bien se inhiban. Como tiende a suceder con estos sistemas matizados, no hay un fácil interruptor de encendido y apagado, sino más bien un mecanismo de retroalimentación variable y complejo en desempeño.
- Adrian Devitt-Lee añade: “La dimerización, en verdad, puede ser la clave para abarcar por qué razón ciertas substancias químicas que activan la 5- HT2A no son psicodélicas (como la serotonina misma). Ciertas indagaciones proponen que los psicotrópicos como el LSD hacen que la 5- HT2A se dimerice con mGlu2, un receptor acoplado a proteína G que responde al neurotransmisor glutamato. Por otro lado, la serotonina y otras moléculas no psicotrópicas activarían la 5- HT2A sin ocasionar su dimerización. Esta hipótesis, no obstante, se apoya en simulaciones por PC y requiere más prueba ”.
Fuentes
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