Investigación

Transcripción

Emprendimiento CBD : Hablamos con Greg Gerdeman, neurocientífico y instructor de biología en Eckerd College en Florida. Greg Gerdeman pertence a los pocos instructores que conocemos que de todos modos da clases sobre algo llamado “sistema endocannabinoide”. ¿Qué es el sistema endocannabinoide? ¿Por qué razón da clases sobre eso y cuál es su concepto?

Greg Gerdeman: El sistema endocannabinoide es un área de investigación que fué mi enfoque a lo largo de más de 20 años. Se descubrió al abarcar cómo trabaja el cannabis. Entonces, el cannabis actúa en el sistema endocannabinoide. Es una manera extensa de charlar de esto. Mas, en parte, lo que es tan enternecedora es que mientras los científicos han estudiado el sistema endocannabinoide para abarcar el cannabis, verdaderamente aprendido considerablemente más sobre cómo trabajan nuestros cerebros y nuestros cuerpos. Cómo estamos trabajando, no solo cómo trabaja el cannabis. Entonces, para la parte didáctica, soy un neurocientífico y en este momento enseño sobre cómo trabaja el cerebro y trata la información, cómo trabajan los distintos circuitos en el cerebro, los endocannabinoides son una sección tan integral de eso, que habrían de ser una parte de los proyectos de estudio de neurociencia. solo un curso en sí.

Emprendimiento CBD : Entonces, ¿qué deseamos decir particularmente con sistema endocannabinoide?

Gerdeman: Bueno, significa, antes que nada, pienso que los receptores por los que actúan el THC y otros cannabinoides. Entonces, los objetivos de cómo trabaja el cannabis y un grupo intrínseco de neuromoduladores llamados endocannabinoides que son liberados por las células y actúan en los receptores. Entonces, aunque el sistema se distribuye por todo el cuerpo, tiendo a suponer en el cerebro y es muy usado por el cerebro. Y, como un ejemplo de cómo trabaja el cerebro con los endocannabinoides, una neurona cierta, una célula en el cerebro que recibe una cantidad enorme de entradas distintas, liberará endocannabinoides, estas pequeñas moléculas de señalización, para cambiar la fuerza de sus entradas sinápticas. Entonces, los endocannabinoides son moléculas de señalización que son construídas y descompuestas por enzimas en el cuerpo . Actúan en los receptores de la área celular que cambian la actividad de las células. Y todo lo mencionado, las moléculas de señalización, las enzimas que las fabrican y descomponen, los receptores que ejercitan los efectos de los compuestos, se reúnen en lo que llamamos el sistema endocannabinoide.

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El sistema endocannabinoide

Emprendimiento CBD : Entonces, en el momento en que charlas de “endocannabinoides”, andas comentando de moléculas que hay en nuestros cerebros y cuerpos.

Gerdeman: Preciso.

Emprendimiento CBD : ¿Sería preciso decir que son moléculas semejantes a la marihuana? ¿Cómo se relacionan con el THC y el CBD , o bien otros elementos de la planta, estos endocannabinoides en nuestro cuerpo?

Gerdeman: De alguna forma, es justo decir eso. Y la multitud afirma que es como nuestra marihuana del cuerpo. Un químico estructural podría objetar eso porque las construcciones [de las moléculas] no se semejan bastante. Mas funcionalmente, que es lo que piensa un fisiólogo, la fisiología de cómo la anandamida se une y cambia la actividad celular que se une a un receptor de cannabinoides es de todos modos muy semejante al THC .

Emprendimiento CBD : la anandamida es un endocannabinoide.

Gerdeman: Eso es preciso. “Endo” es la abreviatura de cannabinoides endógenos, moléculas en nuestro cuerpo. Están representados primordialmente por anandamida y un complejo llamado 2- AG . seguramente haya numerosos otros. Entendemos que hay otras moléculas semejantes a los endocannabinoides que se dejan libre en una suerte de séquito. Y regular de manera concertada una cantidad enorme de funcionalidades celulares. Es muy variable, mas se ve ser un sistema que apoya el confort de la homeostasis, sosteniendo el cuerpo en un rango óptimo. Los endocannabinoides modulan el cuerpo de esa forma.

Emprendimiento CBD : Charla de homeostasis y de otras funcionalidades vitales que desempeña el sistema endocannabinoide en el cuerpo; la homeostasis que equilibra los sistemas fisiológicos es uno. ¿Qué otras caracteristicas de la fisiología y biología humanas está afectando o bien interaccionando con el sistema endocannabinoide?

Gerdeman: Bueno, precisamente interacciona con los procesos de estudio y memoria y cómo integramos la información sensorial y motora . En cierta manera, como fisiólogo, puedo suponer en todo eso como homeostasis. Entre otras cosas, si tiene apetito y busca señales en su cuerpo para buscar comida, ese es un desarrollo complejo de homeostasis: el organismo humano descubre el déficit y busca establecer nuevamente la estabilidad al comer comestibles. Y el sistema endocannabinoide en el tejido adiposo y el hipotálamo del cerebro, en los centros de exitación del cerebro (como son conocidos como) que motivan el accionar, todos están coreografiados, una suerte de orquestados por endocannabinoides.

Emprendimiento CBD : en su investigación, sé que trabajó sobre el ejercicio y cómo el ejercicio perjudica el sistema endocannabinoide o bien la señalización del receptor cannabinoide. ¿Qué te atrajo de esa investigación? ¿Qué hallaste fundamentalmente?

Gerdeman: Bueno, me involucré en eso porque, siendo un chaval del cerebro cannabinoide, tuve una interacción con un antropólogo llamado David Raichlen y empezamos a conformar un conjunto porque tiene un enorme interés en lo que impulsó el accionar de las carreras de resistencia como una fuerza evolutiva en la evolución humana . Y, entonces, la pregunta de por qué razón la multitud se implica en carreras de distancia , los antropólogos se quedan atrapados en la noción de que consume mucha energía, tiene el compromiso de dañar su cuerpo, y para sintetizar lo que puede ser una historia extendida, empezamos estudiando lo que otros ahora habían visto, que con el ejercicio aeróbico, la anandamida (no 2- AG ), la anandamida sube en la sangre en los humanos. Lo podemos encontrar en los perros, otro conjunto de animales que han evolucionado para correr distancias. Y lo enlazamos con la alegría de los corredores, la emoción de los corredores. En el momento en que tienes una sensación de confort, estado anímico alto, confort, el género de cosas que hacen que el ejercicio sea un óptimo complemento para un método de vida beneficioso para la salud y confort, los endocannabinoides están relacionados con esto. Pensamos que los escenarios de anandamida que incrementan con el ejercicio son verdaderamente destacables por la manera en que correr y otras maneras de ejercicio asisten a sostener una fisiología sólida y fuerte, fuerte al estrés y las patologías.

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El sistema endocannabinoide y la euforia del corredor

Emprendimiento CBD : Es como un circuito de retroalimentación. Te ofrece una suerte de exitación, como la euforia de los corredores, andas diciendo, y eso está relacionado con los endocannabinoides en nuestro cuerpo, mencionaste particularmente la anandamida.

Gerdeman: anandamida. 2- AG no se ve subir. Y eso es una parte de las complejidades novedosas y emergentes de los endocannabinoides: cuál es la distingue en medio de estos dos. Mas en biología, en estudios de la neurobiología del estrés, es atrayente que sostener un tono sólido de anandamida, tener un nivel saludable de anandamida, cuando menos dentro de determinadas áreas del cerebro, se ve ser fundamental para la aptitud de resistencia al estrés . Y la neurobiología de sentir temor y sentir temor está relacionada con la caída transitoria del nivel de anandamida. Este es un trabajo de Matt Hill. En el momento en que un organismo siente temor, los escenarios de anandamida en la amígdala reducen y eso desata la respuesta inmune de pelea o bien escapada. Y además desata una suerte de codificación de nivel superior de la vivencia temible. Escenarios más altos de anandamida, y esto podría estar hecho más simple en demasía, mas los escenarios más altos de anandamida o bien un nivel saludable de anandamida semejan serlo, en varias formas clarísimas desde el criterio mecánico. Hablamos de una investigación científica de prominente nivel, relacionada con la resiliencia, el estrés y la superación y el olvido del estrés y las señales agobiantes que causan ansiedad por traumas pasados, entre otras cosas.

Emprendimiento CBD : ¿Y qué deseamos decir con “señales agobiantes” en un caso así, porque tantas cosas distintas tienen la posibilidad de accionar como causantes agobiantes en el cuerpo? ¿Hay solo algunos géneros de estrés, como el estrés psicológico, que el sistema endocannabinoide mediará de alguna forma? ¿O bien sería una plétora de distintas señales agobiantes de que el sistema endocannabinoide de alguna forma va a estar implicado para asistir al organismo a llevar a cabo frente?

Gerdeman: Bueno, pienso que más esto último. Porque lo veo como un científico del cerebro, y los circuitos neuronales comprometidos en sentir el estrés, sentirlo, contestar a , estar comunicado con el cuerpo para subir la continuidad cardiaca, todo el grupo de experiencias de estrés, contestar, acordarse, son cosas complicadas. circuitos neuronales y se regulan a sí mismos instante a instante con endocannabinoides. Entonces el sistema está implicado. En este momento, en lo relativo a una investigación verdaderamente próxima, una investigación verdaderamente fina del estrés, la preferible prueba es para lo que en jerga podría llamar estrés homotípico, el género de estrés ineludible y repetido que detalla las condiciones de varias personas en la vida que conducen a un estrés crónico. ansiedad.

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La anandamida modula el pánico

Emprendimiento CBD : Se sabe que el estrés destaca muchas anomalías de la salud distintas o bien condiciones médicas anormales. En términos en general o bien en términos en general, los adelantos que se han logrado en la entendimiento de la ciencia del cerebro por medio de el estudio del sistema endocannabinoide, ¿cuáles son las implicaciones solo en concepto de entendimiento de la patología y la salud y cómo funcionamos? ¿Qué luz contribuye el estudio del sistema endocannabinoide, o bien qué luz lanza sobre estos desafíos básicos que encaramos en la vida, en el día a día? Dado a que la mayoría de la gente no son científicos, no pensamos que se intente moléculas y estas cosas, es solo que deseamos hacer mejor nuestra salud. ¿Qué nos comunica el sistema endocannabinoide sobre eso?

Gerdeman: Bueno, deseo decir, pienso que aprendido lo bastante para decir que es un enfoque impresionantemente agradable y impresionante. Los endocannabinoides están implicados en varios estados patológicos distintas. Y encaja con toda el área del cannabis como medicina y los artículos botánicos de cannabis que cambian o bien interaccionan con el sistema de una forma que tiene bastante potencial para, ya conoces, estados de mal, estados de estrés y anomalías de la salud crónicas. Una parte de lo que me encanta, como neurocientífico que mira cómo los endocannabinoides aceptan que las células afinen sus entradas, puedo suponer en cómo esto se relaciona con el control motor, entre otras cosas. Y hay indagaciones de prominente nivel que detallan que los endocannabinoides están relacionados en la patología de Huntington y la patología de Parkinson , diversos tipos de temblores. Mas estas moléculas que interaccionan con estos neurocircuitos eléctricos son como vigilar el desarrollo tumoral y están mandando señales en el revestimiento celular gástrico, intestinal, para regular la cicatrización y la cicatrización. Hay tantas cosas que aún no entendemos. Mas es impresionante que este sistema actúe en muchos escenarios distintas relacionados con la salud y el confort.

Emprendimiento CBD : Entonces, la implicación sería que si el cannabis interacciona con este sistema fisiológico muy sutil y también considerable, el sistema endocannabinoide, podría emplearse para hacer mejor la salud, para devolver la estabilidad al sistema si existen algunos déficits en nuestra fisiología. , que por alguna razón esta planta particularmente interacciona de una forma muy profunda y profunda con nuestra fisiología y para comprender esa relación de alguna forma el sistema endocannabinoide es fundamental.

Gerdeman: Sí, como ningún otro. El sistema endocannabinoide, cristalizado por los receptores cannabinoides CB ₁ y CB ₂ , la evolución de estos genes que se dieron a conocer en una suerte de base del árbol de la vida de las vértebras, no estaban allí antes, estos receptores. Y en este momento miras a los animales humanos y poseemos este cerebro asombrosamente complejo, un sistema inmunológico excepcionalmente adaptativo, que se sintoniza en todo momento con los endocannabinoides, el sistema endocrino que trabaja con endocannabinoides, algo que verdaderamente trabaja con la señalización endocannabinoide. Y la planta de cannabis interacciona con de formas impresionantemente distintas y increíblemente sutiles. sabe que la noción de que no consigue resultados consecutivos más graves al utilizar un fármaco que interacciona a un nivel tan integral con su neurocircuito, es muy asombroso. Es muy asombroso.

Emprendimiento CBD : Al parecer, abre perspectivas totalmente novedosas para abarcar la biología humana con enormes implicaciones para la medicina.

Gerdeman: Lo realiza. Y por esa razón hay distintas vías de investigación, o sea, en el momento en que me involucré, los Institutos Nacionales de Salud verdaderamente solo financiaban la investigación de endocannabinoides bajo el Centro Nacional sobre el Abuso de Drogas. Nadie, si le afirmaras a la multitud que te resultan de interés los circuitos de la amígdala y el temor, la educación y el estrés, ¿qué piensas de los endocannabinoides porque están por todo ese circuito? La respuesta de los científicos aún sería una suerte de como bueno no estudio marihuana! No estudio el abuso de drogas. No lo lograron todavía. Mas en este momento, me agrada decir que el hallazgo científico del sistema endocannabinoide, de ciertas formas indispensables, ha liberado al cannabis del pensamiento del abuso de drogas que lo ha encerrado a lo largo de tantas, numerosas décadas aquí, que en el film periodo del cannabis como la medicina es un periodo corto de tiempo, mas fué colosal. Y el sistema endocannabinoide ha liberado el cannabis más en la salud y el confort biomédicos, no solo para patologías plataformas, no solo como último recurso, mas es muy apreciado investigar los endocannabinoides y los botánicos derivados del cannabis como fármacos para el confort y la resiliencia.

Emprendimiento CBD : Bueno, oportunamente, existen algunos científicos como que no están sencillamente operando en el pensamiento del abuso de drogas, sino verdaderamente estuvieron haciendo indagaciones de vanguardia que han adelantado nuestra entendimiento de la salud y la patología. Y, con suerte, eso se puede usar para hacer mejor la vida. Gracias, Greg Gerdeman por charlar con en Project CBD .

Gerdeman: Gracias Martin.

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Kevin McKernan, director científico de Medicinal Genomics, sobre la secuenciación del genoma del cannabis y sus implicaciones para la industria del cannabis y la “medicina adaptada”.

Transcripción

Emprendimiento CBD : Hablamos con Kevin McKernan, director científico de Medicinal Genomics, una compañía con origen en Massachusetts que hace unos años, pienso que en 2011, secuenció el genoma del cannabis o bien una cepa de cannabis particularmente.

McKernan: Sí, es verdad.

Emprendimiento CBD : Esto se ve tener ciertas implicaciones destacables para la industria del cannabis en su grupo. Nos agradaría examinar eso contigo. ¿Quizás podrías argumentar un tanto a qué hablamos con “secuenciar el genoma del cannabis”?

McKernan: Claro. Entonces, esto fue en 2011 y las utilidades que teníamos para secuenciar en ese entonces todavía estaban evolucionando muy rápidamente, mas pudimos conseguir una versión muy preliminar de esta secuencia del genoma. En este momento, lo que es esto, es leer cada letra del genoma y, verdaderamente, en algún exhibe de cannabis, varios saben que hay dos genomas: verdaderamente existe el genoma de la madre y el del padre. Se conoce que la planta es diploide. Con lo que tiene 20 cromosomas y una imitación de todos la madre y el padre, además existen algunos cloroplastos y genoma de mitocondrias, mas deseamos leer todas y cada una esas letras para lograr empezar a crear un mapa de toda la genética que podría adivinar la expresión de cannabinoides, la expresión de terpenos, quizás inclusive la expresión de flavonoides. Mientras avanza hacia el cáñamo, quizás varios de los genes que rigen el tamaño de la semilla y el aceite y la fibra.

Entonces, para leer el genoma terminado, tiene precisamente mil millones de bases de film, mil millones de letras de código genético. En el desarrollo, con la tecnología que poseemos, probablemente solo conseguimos cerca de 400-500 megabases de secuencia verdaderamente bien alineada. En este momento que se ve, solo has logrado medio genoma. seguramente eso sea cierto. Hay mucha naturaleza repetitiva en los genomas de las plantas. Tienen copias de cosas que son idénticas desperdigadas por todos . Y esos acaban en el momento en que los secuencia, es como construir un enorme puzzles. Esas son como todas y cada una de las piezas que se ven iguales. Y en ocasiones no tienes idea precisamente a dónde van. Y de este modo, están en la secuencia, mas se quedan tan equívocos en el momento en que se juntan todos estos datos. Mas poseemos unos andamios verdaderamente agradables de varios de los genes a los que todos están muy alerta, como la THC sintasa es de enorme interés, una cobertura de secuencia verdaderamente interesante de esos, CBDA sintasa y varios de los genes que rigen los cannabinoides.

Emprendimiento CBD : ¿ En el momento en que afirmas “sintasa” andas comentando del género de gen precursor de lo que se transformará en CBD o bien del gen que codifica la enzima que crea CBDA y THCA ?

McKernan: Sí, entonces es una enzima implicada que el ADN codifica para proteínas, y esa proteína se pliega en pequeñas enzimas que pliegan la molécula predecesora en THC, y hay otro gen llamado CBDA sintasa, y la “A” es para la manera ácida. porque genera THCA y CBDA antes que , en forma vegetal. Eso es tomar un precursor de cannabigerol, y si nos fijamos en el cannabigerol, es como una composición de anillo y tiene una cola extendida que se pliega y envuelve en dos conjuntos cíclicos más que generan THC , o bien un conjunto cíclico más puede ocasionar. CBD . Y hay dos genes distintas causantes del plegamiento de ese precursor de dos formas distintas, y de todos modos compiten por el precursor.

Conque suponemos, y varios otros antes que hicieron este trabajo para mostrar que las variedades de ADN en esos genes tienen alguna aptitud de predicción sobre la proporción de THC que generará. Entonces, hubo ciertas publicaciones que detallan mutaciones en áreas clave del gen, y esto se conoce como dominio de unión a FADA , un término muy técnico para un núcleo verdaderamente catalítico de la enzima, que pliega esas moléculas. Y en el momento en que hay variación en el ADN , lo realiza más retardado. En ocasiones no se utiliza para nada. Entonces, suponemos, o sea una suerte de [reóstato] de la proporción de THC que se genera en dependencia de dónde se hallen estas variedades en el gen. Y si tenemos la posibilidad de tener una idea más clara de esto, tenemos la posibilidad de empezar a adivinar estos quimiotipos de la planta en una época de plántula sin la necesidad de hacerlos medrar totalmente.

En este momento, el medio ámbito siempre va a divertirse un papel en este baile además, mas solo nos encontramos intentando de conseguir una imagen verdaderamente estable de la genética a fin de que tengamos la posibilidad abarcar algo de la aptitud de la planta. Si entendemos que la planta va a generar todo el CBD , puede ponerlo en una cuarta parte de cultivo diferente, o bien puede llevar a cabo algo nuevo con , criarlo con otra cosa donde esté intentando de integrar CBD . Mas si sabe Será una cepa de THC verdaderamente fuerte que quizás te dé una dirección diferente.

Emprendimiento CBD : ha citado ciertas implicaciones de esta ciencia genética para los cultivadores, probablemente para los criadores o bien para la gente que procuran afinar cepas particulares para conseguir características medicinales particulares. Entremos en esto un tanto más. ¿Cómo será verdaderamente esto, esta clase de conocimiento, además de la ciencia pura, cómo será aplicable para los cultivadores o bien para la industria del cannabis en su grupo?

McKernan: Entonces, donde vimos que esto se consolida en otros mercados es con un desarrollo popular como “selección asistida por marcadores”. Soy un seguidor mucho mayor de ese género de reproducción que, afirmemos, haremos el imbécil con los genes, en el momento en que todavía no comprendemos el genoma terminado. Entonces, pienso que el tema del genoma es un tanto insolente ahora mismo, y quizás inclusive en algún momento, en dependencia de cuánto sepamos sobre este genoma. Mas lo que la multitud tiende a llevar a cabo con la información de la secuencia en la reproducción es que emplean los marcadores de ADN para seguir los aspectos. Y es solo una suerte de utilidad de medición. En vez de medir los quimiotipos mientras medran, lo que es una increíble forma, no pienso que eso vaya a ocultar jamás. Mas si quiere medir qué quimiotipos puede conseguir al primer signo de el papel, hay información que puede mencionarle, está bien, aquí está el perfil de terpenos que pensamos que va a tener.

En este momento, no conocemos los marcadores que hacen eso hoy, mas o sea lo que hicieron en otros cultivos valiosísimos, es que consiguen una entendimiento de quizás entre 100.000 y un millón de estos cambios de solo una letra en los genomas, y los rastrean en todas y cada una de las plantas. Y los emplean como una suerte de proxy para, bueno, todos estos cambios aquí tienden a seguir con terpinoleno y estos tienden a seguir con beta-cariofileno, y estos tienden a seguir quizás con pineno. Y entonces, entendemos que esos marcadores adivinan que esta planta será, quizás una índica dominante de mirceno, y esta será un pineno o bien algo que sea más Jack Herer, como un terpinoleno.

Entonces, esos marcadores creemos que en un agujero podríamos destilar. Podrías llevar a cabo un agujero en el papel, todo lo que es necesario para ti son unos 30 nanogramos de ADN para llevar a cabo esto. O sea 30 mil millonésimas de un gramo de ADN del que podría conseguir esta información, y le va a dar quizás entre 100.000 y 1 millón de puntos de datos distintas sobre la cepa. En última instancia, va a haber bases de datos para asistirlo a relacionar eso, en concordancia, este patrón es de una planta que está en esta una parte del árbol filogenético y entendemos que tiende a generar esta clase de terpenos. Y vamos a seguir esos SNIPS , se los conoce como polimorfismo de un solo nucleótido. Conque hay una jerga aquí a la que la multitud llama SNIPS . Cuando tengamos eso, tenemos la posibilidad de tomar ciertas elecciones más informadas sobre, está bien, poseemos una planta fantástica aquí que genera algo de cannabigerol y algo de cannabicromeno y verdaderamente deseamos integrar limoneno a esto, y con qué lo cruzamos para llevar a cabo. que ocurra de la forma más veloz viable. Conque pensamos que se transforma en un grupo de utilidades para contribuir a asesorar la reproducción. Y este desarrollo llamado “selección asistida por marcadores” es sencillamente un término lindo porque vamos a medir esto con algo más que la fotografía para asesorar quizás hacia dónde vamos con la reproducción.

Emprendimiento CBD : ¿Entonces Medicinal Genomics estuvo secuenciando genes en numerosas cepas distintas, muchas muestras distintas?

McKernan: Poseemos, sí.

Emprendimiento CBD : ¿Y qué encontró en concepto de diversidad o bien falta de , y cómo afectó eso la prohibición?

McKernan: Entonces es una pregunta impresionante. Precisamente, hay rastros de que hay un cuello de botella genético hacia las plantas con contenido elevado de THC . Mas simultáneamente que eso sucedió, hubo una tremenda proporción de mestizaje que sucede, que si se equipara la variación que podríamos ver en las plantas de tipo fármaco, con las que observamos en las plantas que tuvieron menos prohibición sobre , como las plantas de cáñamo (las plantas de cáñamo están registradas y hay un desarrollo en determinados países para cultivarlas legalmente), de todos modos se ve considerablemente más diversidad genética en las clases de drogas, las que están bajo tierra. Y, aunque tienen la posibilidad de tener más THC , quizás hubo considerablemente más trueque para hallar distintas terpenos o bien para crear distintas aspectos en . Siempre me ha semejado muy impresionante: que los que son un tanto más verdaderos y que aprovechan quizás los registros y los sistemas de patentes de todos modos tienen menos diversidad genética de lo que nos encontramos encontrando en los mercados que quizás están aquí.

Emprendimiento CBD : charlemos un tanto sobre las implicaciones del empleo médico de la marihuana. La medicina adaptada es una palabra popular hoy en día en el planeta de la terapéutica del cannabis, y en concepto de lo que eso significa, creo, en el lote para los pacientes: los pacientes buscan a tientas en la obscuridad para hallar qué cepa podría trabajar mejor para , qué les asistencia la mayor parte, quizás qué proporción de CBD a THC será su punto de entrada para usar el cannabis con objetivos medicinales, y eso siempre se disminuye a bueno, hablamos de esa persona, cómo esa persona se marcha a relacionar con una cepa particularmente o bien la planta generalmente. Mas pienso que de lo que andas comentando con la ciencia de la genética transporta esta iniciativa de la medicina adaptada a un nivel totalmente diferente. Entonces, ¿cómo —y además sé que Courtagen, su compañía hermana, estuvo haciendo un trabajo en el lado humano del genoma— entonces cómo se unen y qué es lo que significa esto para ajustar el cannabis medicinal?

McKernan: Estoy verdaderamente entretenido con este tema porque , en el otro lado de nuestro negocio, nos encontramos secuenciando entre 700 y 800 pacientes por mes para intentar hallar variedades que asistan a dosificar a los pacientes con distintas fármacos; en ocasiones supone que podría favorecerse si se pasa de manera directa al CBD . La situacion tradicional son las mutaciones del canal de sodio 1 o bien síndrome de Dravet, y son la clase de pacientes que están respondiendo realmente bien, no solo de forma anecdótica en Internet, sino más bien inclusive en los ensayos basados en la FDA , es imposible denegar esto, que ‘ tienen un efecto positivo real de Epidiolex [de GW Pharmaceuticals], en el que están probando esto.

Project CBD : Andas comentando de CBD o bien de un producto abundante en CBD , ayuda a estos pequeños particularmente con epilepsia y en concepto de Dravets, mas existen muchas patologías epilépticas distintas.

McKernan: Tendemos a secuenciar 500 genes para pacientes con epilepsia porque es una cola extendida, y esta es verdaderamente la lección de la medicina adaptada. Es una suerte de lección de la FDA , es que no están diseñados para la medicina adaptada. Están diseñados para fármacos de talla única, esa aspirina y esas cosas apalean a todos con lo mismo. Esos se fueron. No hay más de esos. Son escasos. Y en este momento está muy claro que la razón por la cual los fármacos están fallando en la FDA y la razón por la cual los gastos están creciendo es que tratan de utilizar este modelo de fármacos de enorme éxito a fin de que la FDA lo apruebe . Lo que verdaderamente vemos en el cáncer y en todos estos campos es que el genoma de todos es diferente en probablemente 4 millones de variedades en nuestro genoma. Entonces, lo que podría detallar como mal crónico podría ser un mecanismo molecular totalmente diferente si tengo mal crónico. Y comenzamos a comprender eso en el momento en que nos sumergimos y secuenciamos los genomas de la gente. Oh, sí, tiene mal crónico porque tiene receptores TRP que están apagados. Y tengo mal crónico porque tengo una variación de TRAP1 . Y esos tienen la posibilidad de necesitar distintas mecanismos de dosificación. Podría necesitar distintas cannabinoides.

Entonces, estoy muy feliz de juntar esos dos campos porque podemos consultar la medicina adaptada; solo hay un mercado en el país que pienso que creció más veloz que la medicina adaptada, y es el cannabis. Y el cannabis es este mercado que tiene, lo que se ve estar a puntito de transformarse, en el más grande grupo de medicamentos de código abierto que medran a mucha cantidad en plantas que son malas yerbas. Deseo decir que esta es una revolución total en la medicina que está a puntito de transformarse en una venta libre para los médicos; que si tenemos la posibilidad de alinear las variedades adecuadas del tolerante con los concretes de cannabinoides y terpenos adecuados, el valor de la atención médica sencillamente reducirá. Y tenemos la posibilidad de llevar a cabo, lo que me agradaría llamarlo, es como un acontecimiento de salto tecnológico, ¿verdad? Ves estas situaciones en los que dos tecnologías distintas, los dos tsumanis distintas que se están uniendo y crean una suerte de tormenta especial de una ola.

Emprendimiento CBD : ¿ Ámbas tecnologías distintas son en este momento…?

McKernan: Pienso que es el saber de la medicina adaptada. Entender el genoma del tolerante y después entender todo el perfil cannbinoide de estas plantas, y la razón por la cual estoy muy concentrado y soy miope con los cannabinoides es porque de todos modos no es tan miope. Solo hay una cartera completa de estas cosas, y todas y cada una medran en la preferible factoría que consigas imaginar. Precisamente, hay bastante interés en obtener estos genes y transformarlos en levadura y ver si puedes continuar el ritmo de la planta.

Emprendimiento CBD : Ese no es su enfoque.

McKernan: No, pienso que eso es más bien difícil. Pienso que es un trabajo más bien difícil de llevar a cabo. Y la planta es buenísima y medra; poseemos toda esta infraestructura para cultivar esta planta. Lo que sí hallas, en determinados sitios la industria farmacéutica, desean poner sus caminos en plantas como esta porque se transforman en factorías medicinales para . Y después, ya conoces, poseemos una ciencia de cultivar esta planta que está muy madura y genera toneladas de estas cosas. Entonces, de todos modos soy muy ilusionado sobre que ese lado de la ecuación se hace muy bien hoy. Mas para juntar los dos, ves que estas destrucciones suceden en otros mercados a los que siempre estoy muy atento, que ves cosas como baterías novedosas que salen en estos días que en este momento tienen la posibilidad de conducir cosas en el suelo que en este momento son scooters giroscópicos. y vehículos como Tesla, y después están las tecnologías de cuadros solares, y en el momento en que esas cosas se juntan, ves que el tercer planeta omite los teléfonos fijos ahora mismo. No están instalando teléfonos fijos, van de manera directa a los teléfonos móviles inteligentes Nokia. No van a crear bancos centrales porque tienen criptomonedas o bien monedas como M-Pesa que suceden en Kenia.

Pienso que pasará lo mismo en medicina con la FDA . La FDA es una manera de llevar a cabo medicina, mas no puede escalar con la innovación que hay. Y la innovación que veo que verdaderamente sucede en la medicina es, en este nivel, el nivel de intentar llevar cannabinoides a los pacientes correctos. Y ese modelo está considerablemente más democratizado, es considerablemente más individualista, está considerablemente más centrado y respetuoso de que cada tolerante sea único. Y lo nos encontramos perdiendo en el sistema de atención médica. El sistema de atención médica se está volviendo muy común.

Emprendimiento CBD : en determinado sentido, de lo que andas comentando es de remover la “basura”. Si tiene un fármaco y tiene un individuo con una cierta constitución genética, y le está lanzando CBD a un niño epiléptico, ¿por qué razón se queda con determinados pequeños, por qué razón trabaja tan sorprendentemente y por qué razón no? trabajar con otros? Entonces, ¿podría saber esto de seguro?

McKernan: Nos encontramos comenzando a conocer ciertas señales sobre esto. Y esto no es un esfuerzo coordinado, siempre, con la FDA o bien con GW [Pharmaceuticals]. Gracias a que secuenciamos a muchos pacientes en Courtagen, resulta que poseemos varios pacientes que están en esos ensayos, y nos lo dicen. Y en el momento en que tomamos sus datos y equiparamos a los que respondieron con los que no respondieron, podemos consultar que hay un patrón. Están empezando a exhibir un patrón de que los respondedores tienen variedades, hay 4 variedades particulares que estuvimos exponiendo que tienen. Y, raramente, están en … uno en un gen del metabolismo de medicamentos popular como gen CYP2C9 , es un gen implicado en el metabolismo del CBD . Los otros tres genes que detallan cierto poder que predice aquí son los genes del canal de sodio con los que entendemos que interacciona la anandamida. Con lo que aquí hay una proposición que tiene sentido. Y la razón por la cual es considerable es que, en determinados de esos pacientes, el CBD no es su molécula. Consiguen del 2 al 400 por ciento, más pequeños, el 15 por ciento de los pequeños empeora. En el momento en que los pacientes con conmociones, como los pacientes de Dravet, empeoran, es bastante peor. Es tal y como si estuviesen intubados. Acaban en la salón de urgencias . En ocasiones contraen el estado epiléptico. Y frecuentemente escuchas de forma anecdótica que determinados de esos progenitores cambian al THC o bien al THCA y mejoran.

Entonces, hay distintas mecanismos para provocar conmociones, y pienso que mientras comprendemos esos mecanismos desde un nivel genético, nos volvemos más desafiantes sobre qué cannabinoides administrarlos. No entendemos la respuesta a cómo combinar y unir eso muy bien hoy. Esa es una suerte de visión. Ahí es donde deseamos ir. Mas pienso que lo que observaremos transcurrido el tiempo es que el puzzles se irá llenando de a poco parte por parte, publicación por publicación, que estas variedades son muy predictivas del éxito y de este tipo de pacientes. Este tipo de pacientes verdaderamente requiere quizás un THCA , que es una vía molecular totalmente diferente.

Project CBD : Es muy enternecedora. Es de sospechar que eso podría ser aplicable a otras dolencias, y no solo a la epilepsia.

McKernan: Eso creo. Pienso que el mal crónico es uno. Hemos anunciado un artículo sobre el frente del mal crónico. Y determinados de estos pacientes respondieron bastante a los antioxidantes. Y todos entendemos que varios de los mejores antioxidantes solubles en lípidos de todo el mundo son los cannabinoides. Entonces, estos pacientes no se apuraron a aceptar eso. Mas dado que respondieran a la N-acetilcisteína, que es más bien, no tanto como un antioxidante soluble en lípidos, podría haber alguna optimización en ese aspecto. Es muy enternecedora para porque esta variación está en el 1-2 por ciento de la población. Está en un gen popular como TRAP1 , que tiene ciertas implicaciones en el cáncer, mas jamás se ha atribuido al mal crónico o bien la fatiga crónica. Entonces, referimos a unos 1,000 pacientes y resumimos a todos y cada uno de los pacientes que tenían mal crónico y fatiga crónica y ¡Bang! Hace aparición una enorme señal que afirma TRAP1 . Y en el momento en que ese gen se rompe, la hipótesis es que está generando muchas especies reactivas de oxígeno [ ROS ]. Entonces, su cuerpo está agitando la energía y creando todos y cada uno de los artículos secundarios del consumo de energía, mas de todos modos no es servible. Y eso es lo que crea, suponemos, el mal y la fatiga, es que esta enzima está rota, está consumiendo todo el ATP [trifosfato de adenosina].

Con lo que poseemos muchas esperanzas de que eso se traduzca en quizás llevar a cabo mella en este inconveniente de opiáceos, ¿verdad? A estas personas sencillamente se les dan opiáceos y probablemente no se esté abordando el inconveniente central de hacer varios ROS , unicamente se está mitigando el mal que procede. Y vimos dónde se fué. En este preciso momento ha entrado en una epidemia total y completa de opiáceos.

Entonces, poseemos la promesa de que ciertas secuencias se muestren y objetivarán cuál es el inconveniente subjetivo para un médico. El tolerante hace aparición y afirma que tengo mal. Seguro lo haces. Después, deben vigilar verdaderamente la dosis que les dan y si se regresa crónica, si tienen inconvenientes gastrointestinales con los opiáceos. Mas si tuvieses un marcador molecular que afirmara que no, estos son los pacientes que de todos modos tienen un gen roto que entendemos que responde con antioxidantes, súbitamente puedes mudar esa charla a “deberíamos tener en cuenta los cannabinoides para ello”. Quisiera que eso ocurra en el autismo, en la patología mitocondrial. seguramente lo observaremos en el Parkinson y el Alzheimer. Una cantidad enorme de patologías que puede ver en el sitio del Emprendimiento CBD que están desempeñando un papel. Y probablemente todos tengan distintas mecanismos moleculares en relación a cómo el CBD favorece esas cosas.

Project CBD : Bueno, pienso que Medicinal Genomics está modificando la charla. Y eso es espectacular. Es asombroso el trabajo que haces. Agradezco a Kevin McKernan por estar con hoy.

McKernan: Gracias. Nos encontramos motivados con el campo.

Antecedentes

El sistema endocannabinoide “tradicional” (eCB) tiene dentro los receptores cannabinoides CB ₁ y CB ₂ , los ligandos eCB anandamida ( AEA ) y 2-araquidonoilglicerol (2- AG ), y sus enzimas metabólicas. Una literatura nuevo documenta el “síndrome de deficiencia de eCB” como una etiología en la jaqueca, fibromialgia, síndrome del cólon irritable, trastornos sicológicos y otras dolencias. Hacemos una revisión sistemática de las intervenciones clínicas que mejoran el sistema eCB: maneras de regular en alza los receptores de cannabinoides, incrementar la síntesis de ligandos o bien cortar la humillación de ligandos.

Metodología / Primordiales descubrimientos

Se hicieron buscas en PubMed de ensayos clínicos, estudios observacionales y también investigación preclínica. La síntesis de datos fue cualitativa. Los criterios de exclusión limitaron los desenlaces a 184 estudios in vitro , 102 estudios en animales in vivo y 36 estudios en humanos. La prueba señala que numerosas clases de medicamentos regulan de forma positiva el sistema eCB, incluyendo los calmantes (acetaminofén, medicamentos antiinflamatorios no esteroides, opioides, glucocorticoides), antidepresivos, antipsicóticos, calmantes y anticonvulsivos. Las intervenciones clínicas caracterizadas como “medicina complementaria y opción” además regulan de forma positiva el sistema eCB: masaje y manipulación, acupuntura, suplementos dietéticos y medicinas a partir de yerbas. La modificación del modo de vida (dieta, control de peso, ejercicio y empleo de substancias psicoactivas: alcohol, tabaco, café, cannabis) además modula el sistema eCB.

Conclusiones / Consideración

Pocos ensayos clínicos han evaluado intervenciones que regulan de forma positiva el sistema eCB. Varios estudios preclínicos señalan a otros enfoques potenciales; Se requieren ensayos en humanos para examinar estas prometedoras intervenciones.

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Hay un creciente interés entre los científicos médicos por las características reguladoras de genes del cannabidiol ( CBD ), el cannabinoide vegetal no psicoactivo. Estudiosos del California Pacific Medical Center demostraron que el CBD disminuye el cáncer de cerebro y la proliferación de células de cáncer de mama y la metástasis al cortar la expresión del gen ID -1. La expresión de ID -1 está implicada en numerosos géneros de cáncer belicoso.

En 2012, los científicos israelíes identificaron más de 1.200 genes damnificados por el CBD : seiscientos ochenta “transcripciones de genes” fueron regulados en alza (“activados”) por el cannabidiol y 524 fueron regulados de manera negativa (“inhabilitados”) por el cannabidiol en una sonda que se centró en El papel del CBD en la homeostasis del zinc. En exactamente el mismo ensayo, se halló que el THC regulaba 94 genes. “Los desenlaces detallan que el CBD , mas bastante menos el THC , perjudica la expresión de genes implicados en la homeostasis del zinc y proponen que la regulación de los escenarios de zinc podría tener un papel considerable a través del que el CBD puede ejercer sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios, ”Concluyó el conjunto de investigación israelí.

¿Cómo regula el CBD la expresión genética?

Está bien recibido entre los científicos de cannabinoides que el CBD tiene poca afinidad de unión por CB1 o bien CB2 , los receptores cannabinoides preceptivos, los que son activados por el THC . En cambio, el cannabidiol hace su magia primordialmente mediante canales independientes del receptor y al sumarse con numerosos receptores no cannabinoides.

Nuevos análisis señalan que el CBD influye en la expresión de determinados genes activando de manera directa PPAR -gamma, un receptor no cannabinoide ubicado en el núcleo de la célula. La aptitud del CBD para encender PPAR -gamma tiene implicaciones terapéuticas prometedoras, especialmente respecto al cáncer y los trastornos metabólicos.

¿Qué son los PPAR ?

Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas ( PPAR ) son un conjunto de tres receptores nucleares: PPAR- alfa, PPAR -gamma y PPAR- delta (este último aún no está bien caracterizado). Los PPAR son activados por hormonas, ácidos grasos endógenos y numerosos compuestos alimenticias. En el momento en que se activan, los PPAR se unen a determinados segmentos de ADN para fomentar o bien impedir la transcripción de genes concretos.

Varios de los genes regulados por los PPAR están implicados en la homeostasis energética, la absorción y el metabolismo de lípidos, la sensibilidad a la insulina y otras funcionalidades metabólicas. Big Pharma reconoce la consideración de estos receptores nucleares. Hasta el día de hoy, dos clases de farmacéuticos de PPAR activadores de los fibratos y las tiazolidinedionas-fueron aprobados por la Administración de Comestibles y Fármacos estadounidense.

Agonistas de PPAR

Numerosos estudios han documentado el papel del CBD como agonista de PPAR- gamma. El cannabidiol además apoya la actividad PPAR- alfa al cortar la amida hidrolasa de ácido graso ( FAAH ). FAAH es una enzima metabólica que descompone numerosos compuestos de ácidos grasos endógenos populares como N-aciletanolamidas. Esta considerable familia de moléculas de ácidos grasos endógenos tiene dentro anandamida, el endocannabinoide que se une de manera directa al receptor CB1 (que se nucléa en el cerebro y el sistema inquieto central de los mamíferos).

Otras dos N-aciletanolamidas, N-palmitoiletanolamida ( PEA ) y N-oleoiletanolamida ( OEA ), se unen de manera directa al PPAR alfa. Al eliminar la enzima FAAH y, entonces, incrementar los escenarios de PEA y OEA , el cannabidiol activa de forma indirecta PPAR- alfa. Los escenarios más altos de PEA y OEA dan como resultado una transmisión de PPAR- alfa avanzada. La señalización deficiente de PPAR- alfa se ha relacionado con la esquizofrenia.

Omega tres y CBD

Los componentes alimenticias además influyen en la señalización de PPAR . Los derivados de ácidos grasos omega-3 docosahexaenoiletanolamina ( DHEA ) y eicosapentaenoil etanolamina ( EPEA ) activan de manera directa PPAR -gamma. La DHEA y la EPEA se tienen la posibilidad de hacer en el cuerpo desde los elementos del aceite de pescado, ácido docosahexaenoico ( DHA ) y ácido eicosapentaenoico ( EPA ).

En la charla de la Sociedad En todo el mundo de Investigación de Cannabinoides de 2013 en Vancouver, Jocelijn Meijerink de la Facultad de Wageningen en los Países Bajos notificó que la DHEA actúa como un inhibidor de la enzima COX -2. Además lo realiza el CBD ; esta pertence a las primordiales causas por las que el cannabidiol tiene poderosos características antiinflamatorias. COX -2 es una enzima que crea prostaglandinas, una clase de compuestos inflamatorios. La asprina y todos los otros medicamentos antiinflamatorios no esteroides son inhibidores de la COX .

Angiogénesis

Según un informe de 2008 de científicos italianos de la Facultad de Roma, los agonistas PPAR- alfa y PPAR -gamma regulan la angiogénesis, que supone la creación de nuevos vasos sanguíneos, particularmente pilíferos. En los tumores cancerosos, la angiogénesis desregulada lleva a nuevos vasos sanguíneos, que ofrecen nutrientes a los tumores, ayudándolos a medrar y llevar a cabo metástasis. Al encender de manera directa PPAR -gamma y fomentar de forma indirecta la actividad de PPAR- alfa, el CBD puede cortar la angiogénesis tumoral.

Tres adversidades destacables socias con la diabetes mellitus (retinopatía, neuropatía y nefropatía) se agudizan con la angiogénesis aberrante. Entre los científicos médicos hay un enorme interés en utilizar agonistas de PPAR para impedir muchas adversidades diabéticas. Por otro lado, hay datos contradictorios sobre el efecto de la señalización de PPAR en la angiogénesis. Aunque varios agonistas de PPAR demostraron efectividad en la prevención de la angiogénesis retiniana, determinados estudios reportan que la activación de los PPAR puede amplificar la angiogénesis. Mas el consenso científico general aparentemente los agonistas de PPAR- alfa y PPAR -gamma previenen la angiogénesis.

Apps clínicas

Obesidad y síndrome metabólico. La mayor parte de los genes regulados por PPAR están implicados en el metabolismo de los lípidos y el alojamiento de energía. La activación de PPAR comunmente apoya la glucólisis (humillación de la glucosa), la lipólisis (humillación de los lípidos) y la sensibilidad a la insulina. Estas características hacen que la activación de PPAR sea un régimen agradable para la diabetes tipo II y la obesidad. Los medicamentos activadores de PPAR fibratos y tiazolidinedionas (agonistas de PPAR alfa y agonistas de PPAR gamma, respectivamente) fueron aprobados para tratar la dislipidemia (obesidad) y la insensibilidad a la insulina en diabéticos tipo II .

Cáncer. La activación de PPAR -gamma demostró un efecto antiproliferativo tal como una aptitud para inducir la regresión tumoral en líneas celulares de cáncer de pulmón humano. Mas en algunas ocasiones, la activación de PPAR además tiene la posibilidad de tener un resultado contrario. En los ensayos clínicos, los fibratos y las tiazolidinedionas, tal como determinados fármacos que activan múltiples PPAR , comúnmente tienen el efecto secundario de incrementar el compromiso de cáncer. Estos descubrimientos contradictorios tienen que examinarse más intensamenta.

Alzheimer. En 2011, un conjunto de investigación italiano notificó que la activación de PPAR -gamma degrada la placa beta-amiloide, una molécula clave en el avance de la patología de Alzheimer. Esta es una de las razones por las cuales el cannabidiol, un agonista de PPAR- gamma, puede ser un antídoto útil para los pacientes con Alzheimer.

Esquizofrenia. Los agonistas de PPAR- alfa particularmente están indicados como régimen complementario para la esquizofrenia. Los polimorfismos o bien mutaciones en el gen que codifica PPAR- alfa están socios con la esquizofrenia. Aparte, la activación de PPAR- alfa es antiinflamatoria y puede bajar la liberación de dopamina, achicando de esta forma los síntomas esquizofrénicos. Esto puede contribuir a argumentar cómo y por qué razón el CBD tiene efectos antipsicóticos.

Copyright, Emprendimiento CBD . No puede reimprimirse sin permiso .

Fuentes

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• Biscetti F, et al, “Receptores activados por proliferadores de peroxisomas y angiogénesis” , Nutrición, metabolismo y patologías cardiovasculares , 2009.
• Chearwae W y Bright JJ , “ Los agonistas de PPAR- gamma inhiben el desarrollo y la expansión de células madre de tumores cerebrales CD133 +”, British Journal of Cancer , 2008.
• Costa M, et al, “La investigación de los genes del sistema endocannabinoide recomienda una asociación entre el gen del receptor alfa del activador del proliferador de peroxisomas ( PPARA ) y la esquizofrenia”, European Psychopharmacology , 2012.
• Esposito G, et al, “El cannabidiol disminuye la neuroinflamación inducida por beta amiloide y apoya la neurogénesis del hipocampo mediante la participación de PPAR- gamma”, PLOS One, 2011.
• Juknat, A, et al, “El cannabidiol perjudica las expresiones de genes comprometidos en la homeostasis del zinc en células microgliales BV -2”, Neurochemical International, 2011.
• Ramer R y col. ” COX -2 y PPAR -gamma proporcionan apoptosis inducida por cannabidiol de células de cáncer de pulmón humano”, Asociación De america para la Investigación del Cáncer ( AARC ) , 2012.
• Rovito D, et al, “Omega-3 PUFA etanolamidas DHEA y EPEA inducen la autofagia por medio de la activación de PPAR g en células de cáncer de mama MCF -7″, Journal of Cellular Physiology , 2013.
• Song M, et al, “Modulación de la oathiohysiology de la retinopatía diabética por fármacos naturales mediante la farmacología relacionada con PPAR -g”, British Journal of Pharmacology , 2012.
• Sugden M, et al, “Control de PPAR : es SIRT ainly tan simple como PCG “, Journal of Endocrinology , 2010.
• Treacy, MP y Hurst, TP , “ La situacion de la administración intraocular de agonistas de PPAR en el régimen de la retinopatía diabética”, BMC Opthalmology , 2012.

Anunciado en su integridad en ClonesCBD.com .

La literatura médica está poco a poco más llena de estudios revisados por pares que establecen los resultados positivos de los artículos a partir de cannabis en el régimen de distintas patologías.

Un número creciente de estudios clínicos señala que el cannabis o bien los cannabinoides particulares tienen la posibilidad de tener valor medicinal para ciertas patologías y en ciertas condiciones.

Entre 1975 y el presente, se han anunciado cuando menos 110 estudios clínicos controlados, que valoraron a más de 6.100 pacientes que sufrían una extensa selección de anomalías de la salud. Los mecanismos de acción son poco a poco más claros desde el hallazgo del sistema endocannabinoide y sus funcionalidades fisiológicas.

En 2006, el estudioso canadiense Ben Querer publicó una revisión donde examinaba los desenlaces de los ensayos clínicos completados con cannabis y cannabinoides entre 1975 y junio de 2005. Hemos aplicado la metodología de Ben Querer al periodo siguiente: del 1 de julio de 2005 al 1 de agosto de 2009.

Se efectuó una búsqueda sistemática en la banco de información científica de PubMed, que está guardada en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Esta banco de información tiene dentro cerca de 20 millones de publicaciones científicas del campo de las ciencias de la vida y la información biomédica. La búsqueda se centró en estudios clínicos aleatorizados, (doble) ciegos y controlados con placebo.

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